N-ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ АМИНОТИАЗОЛОВ И АМИНО-ТИАДИАЗОЛОВ С ПОМОЩЬЮ РЕАГЕНТОВ P(III) И P(V): СИНТЕЗ, СТРУКТУРА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Аннотация

Настоящее исследование посвящено N-фосфорилированию ключевых моно- и диаминогетероциклов ряда тиазола и тиадиазола с использованием диметилхлорфосфата (реагент P(V)) и 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраэтилфосфандиамина (реагент P(III)). Успешно синтезированы и выделены восемь новых производных. Условия реакции были оптимизированы: для реагентов P(V) — с использованием триэтиламина в ацетонитриле при 80 °C, для реагентов P(III) — в среде этилацетата при 80 °C с элиминированием диэтиламина. Диаминосубстраты подвергались эффективному симметричному бис-фосфорилированию по обоим экзоциклическим аминогруппам. Вследствие электроноакцепторного эффекта второго эндоциклического атома азота в тиадиазольном ядре, его аминогруппы проявляли пониженную нуклеофильность, что приводило к более низким выходам (31–41%) по сравнению с тиазольными аналогами (65–83%). Структуры соединений были подтверждены методом спектроскопии ЯМР 31P: сигналы фосфорамидатов наблюдались в области δ 5.85–5.92 м.д., фосфорамидитов — в области δ 124.66–128.48 м.д. Скрининг in vitro продемонстрировал выраженный, дозозависимый антимикробный профиль, при этом грамотрицательные штаммы проявляли повышенную чувствительность. Производное трёхвалентного фосфора показало себя наиболее активным кандидатом широкого спектра действия. В отношении P. aeruginosa соединение 1-трет-бутокси-N,N-диэтил-N'-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)фосфанедиамин проявило зону ингибирования 27–33 мм, превзойдя стрептомицин (МИК = 6.25, МБК = 12.5 мкг/мл). В отношении T. viride оно превзошло клотримазол с зоной ингибирования 30–39 мм (МИК = 12.5, МФК = 25 мкг/мл). Полученные результаты открывают широкие перспективы для разработки новых высокоэффективных антибактериальных и противогрибковых средств на основе фосфорилированных гетероциклов.